2014年，FDA将71种药品列入短缺清单；2023年2月，这个数字达到了121，增加了70%。值得注意的是，最容易出现短缺的药物通常为上市时间长、使用最广泛的小分子药物。

图1显示了美国短缺药品数量的逐年变化趋势。据2023年1月的药品短缺分布显示，需求增加是导致药物短缺的最主要原因，其次是生产和运输延迟，API或赋形剂供应问题也是造成成品药短缺的主要原因。

【资料图】

图1 美国药物短缺时间及原因分布走势图。

图片来源：Outsourced Pharma

此前，《Front Pharmacol》杂志分析了造成药品短缺的几大原因，笔者将一一进行分析。

01

供应链问题

供应问题的部分原因，来自于制造商不愿意或不能生产足够的药品来满足需求。

它可以分为制造问题、原材料、商业原因（经济原因，如利润率低、市场规模小、原材料成本上升、产能限制）和物流问题（供应链问题）。

在高收入国家，这些原因在一定程度上得到了控制，但在低收入和中等收入国家，财务负担影响了制造质量和能力、药品可用性、可负担性和药品供应链量化。

A.制造问题

A-1.质量问题

质量问题是最常见的药品短缺原因，甚至包括出厂后的药物召回。药品在市场调运后发现质量问题，通常会主动召回。

包括微生物污染（细菌/真菌）、内毒素、药片崩解、小瓶中的颗粒物（玻璃、金属、纤维、异物）、沉淀形成、交叉污染，或产品与容器之间的意外反应。违反cGMP的监管法规也可归类为质量问题，因为这些违规可能会导致质量缺陷，并最终导致短缺。

在美国，2012年67%的药品短缺是由于质量问题，2013年也发现了同样的趋势。

A-2.相互竞争的优先事项

当CDMO可以生产多种产品时，这些产品无疑会有个有限度的排列，涉及争夺原材料、生产线和人员等资源的竞争。因此，制造投资高或生产利润率低、产量小、耗能高、工艺复杂、生产安全性差的药品，往往会积极性较低。

例如仿制药和注射剂产品，与利润率较高的药品相比，这些产品对制造的质量环境要求更严格，因此有可能被生产商设定更低的优先度。这种安排对于药品短缺会造成影响。

B.原材料问题

当原材料供应出现问题时，出现药物短缺的可能性很大。原材料供应问题可能涉及到活性药物成分(API)、赋形剂或包装材料短缺。原材料供应问题，可能是由于动物疾病、环境条件、运输过程，或来自来源国作为材料来源的植物产量低下。

在COVID-19大流行期间，全球范围内出现了活性药物成分(API)、赋形剂和药物的短缺。原料药生产国停止向其他国家供应部分原料药，导致全球许多药物短缺。

此外，还有许多其他挑战，包括包装材料短缺、运输中断、运输延迟、客户清关延迟、原料药和药物在世界范围内的进出口受限等。

此外，在COVID-19大流行中，美国也出现了API短缺的情况。当单一供应商提供产品的API和辅料时，供应商的任何问题都可能导致药品短缺。对于关键产品，通常应该具有至少两个供应商。

C.商业问题

商业问题是经济因素，包括利润率低、市场规模小、整合、缺乏维护和采购能力低。在高收入国家，由于商业问题经常发生药品短缺。价格低廉利润微薄是仿制药短缺的主要原因。在无法与大企业竞争的情况下，无论是利润原因还是质量保障，一些小型制造商退出了低价仿制药市场，导致了这些药物的市场短缺。

另外，制造商的整合也会导致制造商数量的减少，并造成某些产品的供应短缺。对于只有少数制造商的供应链，灵活性可能成为一个重要问题，药物短缺的风险将会增加。市场规模较小的药物，例如孤儿药，很容易受到短缺的影响，因为制造商很少愿意生产此类药物。

D.物流问题

物流问题，包括运输问题和药品供应链管理不善，是造成药品短缺的重要原因之一。交通问题通常是由于恶劣的天气、糟糕的交通和自然灾害造成的。

02

需求影响

需求问题包括及时库存和增加营销（增长需求、疾病爆发、流行病和季节性需求）。它可能是可预测的或不可预测的。

A.即时库存（JIT）

即时库存（JIT Inventory,Just-in-time inventory）系统是一种管理策略，可将来自供应商的固定原材料/药品直接与当前计划需求保持一致。

在财务预算较低的情况下，利益相关者会在固定期限内购买固定数量的库存，仅满足药房/机构的当前需求，而无需任何备用计划。以最低成本运行该系统是一种普遍的策略，但有可能造成升高的药品短缺风险。

B.增加营销

不道德/不受控制的营销策略可能导致药品短缺。例如在巴基斯坦进行的一项研究发现，制药公司对蒿甲醚/苯蒽醌的不道德营销导致磺胺多辛/乙胺嘧啶(Fansidar)和氯喹缺货。罕见疾病特定药物的营销增加，医生将受益匪浅，导致巨大的供需缺口。

由于爆发、自然灾害、火灾或其他事故，可能会出现不可预测的需求增长。在这种情况下，可能会出现药品短缺。因为药品的制造周期较长，而且制造特定药物的备用线很复杂，此类灾难可能会药品停止生产。例如，波多黎各玛丽亚飓风期间盐水袋短缺，2009年甲型H1N1流感大流行期间儿童用达菲（Tamiflu?）短缺。

一些药物的需求取决于季节。例如，止咳糖浆、小儿退热糖浆、抗组胺药、平喘药等冬季需求量增加。季节性需求往往是可以预见的，但它仍然是药品短缺的风险因素。例如，当季节性流感发作时，达菲就会出现短缺。

03

监管影响

药品监管机构负责有效的药品监管，以保障药品质量、安全性、有效性和公众可获得的药品信息的适当性和准确性。尽管如此，他们同样会导致许多问题，包括药物短缺。一些监管问题是监管过程缺乏灵活性、缺乏政策以及利益相关者之间缺乏沟通。这些事件还包括未实施基本药物清单，导致供应链管理以多种方式中断。

FDA实施的安全性和有效性标准，迫使新的生产商进入市场，已上市的药物，以及一些老药要进行资格审查，这将需要很长时间，最终导致许多药物短缺。引入新指南、药物使用指南或治疗管理指南的变化，例如药物的新适应症、治疗特性的变化，可能会改变供求关系，导致短缺。

例如，美国和欧盟出台了许多先进举措来优化药品供应链。其中之一是欧盟的伪造药品指令(FMD)，旨在使假冒和质量受损的药品远离药品供应链。尽管这项政策有效地阻止了假药，但实施过程导致了药品短缺，因为该系统需要时间来提高药品质量达到拟定标准。

参考来源：

1.Shukar,S.et al.Drug Shortage:Causes,Impact,and Mitigation Strategies.Frontiers in Pharmacology.2021,12.693426.

2.Phuong,J.M.et al.The Impacts of Medication Shortages on Patient Outcomes:a Scoping Review.PloS one,2019,14,e0215837.

3.Walker,J.et al.Medicine Shortages in Fiji:A Qualitative Exploration of Stakeholders’Views.PloS one,2017,12,e0178429.

4.Dill,S.et al.Drug Shortages in Developed Countries-Reasons,Therapeutic Consequences,and Handling.Eur.J.Clin.Pharmacol.2014,70,1405–1412.

5.Coustasse,A.et al.Rethinking Supply Chain Management Strategies for Ventilator Related Medications during COVID-19 Pandemic in the United States.Int.J.Healthc.Management.2020,13,352–354.

6.Badreldin,H.A.et al.Global Drug Shortages Due to COVID-19:Impact on Patient Care and Mitigation Strategies.Res.Soc.Administrative Pharm.2021,17,1946–1949.

7.Dranitsaris,G.et al.Drug Tendering:Drug Supply and Shortage Implications for the Uptake of Biosimilars.Ceor.2017,9,573–584.

8.Gu,A.et al.Drug Shortages in the US–Causes,Impact,and Strategies.Inov Pharm.2011,2,6.

9.Malik,M.et al.Why Hospital Pharmacists Have Failed to Manage Antimalarial Drugs Stock-Outs in Pakistan?A Qualitative Insight.Malar.Res.Treat.2013,342843.

10.Hedman,L.Global Approaches to Addressing Shortages of Essential Medicines in Health Systems.WHO Drug Inf.2016,30,180.

11.Dill,S.et al.Drug Shortages in Developed Countries-Reasons,Therapeutic Consequences,and Handling.Eur.J.Clin.Pharmacol.2014,70,1405–1412.

12.Ventola,C.L.The Drug Shortage Crisis in the United States:Causes,Impact,and Management Strategies.Pharm.Ther.2011,36,740.

13.Bouvy,F.et al.Medicine Shortages:From Assumption to Evidence to Action-A Proposal for Using the FMD Data Repositories for Shortages Monitoring.Front.Med.2021,8.

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